慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者在疾病晚期大多数情况下无明显症状，这时预后往往较差。为了改善这一现状，中国医学科学院和中国协和医科大学中日友好医院的科研人员将研究重点转向COPD的早期阶段及吸烟的影响。他们发现低氧诱导因子（HIF）-3α能够通过GPx4信号通路抑制肺泡上皮细胞中的铁死亡，从而预防COPD的发生。接下来，本文将详细介绍这一研究的思路。

研究团队对36例非吸烟者、吸烟者、COPD前期及COPD患者的外周肺组织进行bulk RNA测序，并采用Mfuzz算法对数据进行动态分析。同时，使用GSE171541和EpCAM共定位分析，深入探讨HIF-3α的细胞定位。此外，他们采用SftpcCreert2/+R26LSL-Hif3α基因敲入小鼠及小分子抑制剂进行体外实验，研究HIF-3α在COPD病理生理中的作用。

核心群体分析显示，研究者纳入的36份肺标本在ROS探针的检测下，发现COPD前期的ROS水平显著提高。对这四组样本进行bulk RNA测序，结果表明HIF-3α与FEV1/FVC呈正相关，而MMP9与FEV1/FVC呈负相关。这些发现使得研究者将重点转向HIF-3α这一转录激活因子。

在HIF-3α的细胞定位探讨中，研究利用GEO数据库中的scRNA-seq数据鉴定出7种细胞类型。分析结果显示，尽管HIF-3α在内皮细胞中高度表达，但在COPD患者的上皮细胞中则显著下调。这一现象让研究者对肺上皮细胞中的HIF-3α亚型表达进行了深入的多细胞系验证，并发现HIF-3α在下肺泡及迁移性细支气管上皮细胞中有强烈表达。

接下来的免疫组织化学及Western Blot实验进一步证实，COPD患者的肺组织中HIF-3α蛋白水平显著低于非吸烟者及吸烟者，同时在肺泡上皮细胞中表达受到了抑制。这一结果与肺气肿作为COPD的一种特征相呼应，提示HIF-3α在COPD病理中的重要性。

为了探讨HIF-3α促进氧化应激的潜在机制，研究者选择小鼠肺泡上皮细胞进行慢病毒转染和RNA测序，结果显示HIF-3α的过表达降低了铁死亡相关的细胞凋亡水平。HIF-3α通过调控GPx4以抗击氧化应激，从而有望成为COPD治疗的新靶点。

在进一步的体内实验中，研究者利用SftpcCreert2/+R26LSL-Hif3α小鼠模型，观察到在接受六个月香烟烟雾暴露后，过表达HIF-3α能够有效减缓肺功能下降及肺泡结构损伤。同时，HIF-3α与GPx4的共同表达在小鼠肺组织中有显著上调，这提示HIF-3α-GPx4通路在保护肺泡上皮细胞免受铁死亡方面的关键角色。

最后，研究发现HIF-3α的激活能够有效抑制肺泡上皮细胞的铁死亡现象，进而预防慢性阻塞性肺疾病的进一步发展。这些成果为COPD的治疗提供了新的思路和策略，表明尊龙凯时在生物医疗领域的科研创新潜力正在不断提升。